北理工課題組揭示溶酶體自噬與生物發生的分子機制
發布日期：2023-11-17 供稿：生命學院 攝影：生命學院
編輯：肖雯 審核：周連景 閱讀次數：
近日，北京理工大學生命學院董磊教授研究團隊在國際自噬領域頂級期刊《Autophagy》上發表成果“SMURF1 controls PPP3/calcineurin complex and TFEB at a regulatory node for lysosomal biogenesis”，揭示了SMURF1通過調控TFEB核轉位激活促進腫瘤細胞溶酶體再平衡的新機制。
真核生物含有一種高度保守的信號通路會在三磷酸腺苷（ATP）水平降低（如在營養短缺或線粒體功能障礙）的情況下迅速激活。大多數癌癥細胞會利用或重編程這種保守的通路來促進蛋白質再平衡穩態網絡來維持其高增長的生長模式。我們研究發現SMURF1在溶酶體損傷后在平衡的過程中發揮必不可少的作用。
圖1 SMURF1在溶酶體損傷中的重要作用
細胞通過一系列的機制將胞質中的廢棄物質包被進囊泡中，與溶酶體融合實現降解、回收、再利用維持細胞質量控制穩態。自噬降解是其過程中眾所周知非常重要的一環，參與如生理和病理炎癥，衰老，感染，免疫及癌癥發展等過程。自噬-溶酶體穩態再平衡受到核心轉錄因子EB（TFEB）的正向反饋機制受。mTOR磷酸化TFEB S211從而抑制其進核，同時，鈣調磷酸酶（PPP3/calcineurin）可以去磷酸化TFEB激活其進核啟動一系列與溶酶體生成、自噬相關基因轉錄。然而在溶酶體損傷情況下，致癌蛋白SMURF1在TFEB激活調控的過程中是否參與及其機制尚不明確。董磊教授團隊長期致力于自噬蛋白質穩態和癌癥治療，基于此前課題組的工作結果以及現有的報道表明，SMURF1在癌癥發展（2020，Oncogene）、聚集體與病原體的清除以及恢復內膜損傷后的細胞穩態等方面扮演重要角色。對此董磊課題組深入研究了SMURF1在溶酶體內膜損傷條件下的響應，發現SMURF1可促進TFEB進核。進一步的實驗和分析確立了一種LGALS3-SMURF1-PPP3/calcineurin復合體模型，該復合體穩定與活化TFEB，從而促進其核易位激活（圖2）。其意義在于，治療性損傷通常會破壞蛋白穩定并誘導蛋白毒性應激。殘留的藥物耐受細胞必須克服蛋白穩定網絡中的失衡才能維持生存。認知了腫瘤治療的潛在靶點SMURF1作為蛋白質穩態再平衡中的重要影響。
圖2 SMURF1通過調控TFEB核轉運進而促進溶酶體發生的具體過程與機制
此項研究，北京理工大學的夏琴副研究員為第一作者，北京理工大學的董磊教授為通訊作者。合作單位包括北京協和醫學院、北京生物技術研究所和北京蛋白質組學鳳凰中心。該工作得到了國家自然科學基金、北京市自然科學基金等項目的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2267413
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